Повышаем осведомленность о заболевании
Детская глиома
низкой степени
злокачественности
pLGG (pediatric low-grade glioma) — наиболее распространённая группа опухолей ЦНС у детей, характеризующаяся высокими показателями общей выживаемости, хроническим течением и частой активацией сигнального пути MAPK/ERK вследствие молекулярных аберраций.
30-40%1, 2всех опухолей ЦНС у детей
~90%420-летняя общая выживаемость
70-80%23, 24случаев ассоциированы с аберрациями в гене BRAF (химерный транскрипт KIAA1549-BRAF, мутация BRAFV600E)
Хроническое заболевание с высокой морбидностью 5pLGG характеризуются хроническим течением и ассоциированы с развитием неврологических, офтальмологических, эндокринных и когнитивных нарушений, снижающих качество жизни пациентов
Сигнальный путь MАPK 14-19Ключевым молекулярным механизмом развития pLGG является активация сигнального пути MAPK/ERK, чаще всего обусловленная альтерациями гена BRAF (KIAA1549-BRAF, BRAF V600E)
Клинический обзор
Что такое pLGG?
Детская глиома низкой степени злокачественности (pLGG) — это группа опухолей 1-2 степени злокачественности по классификации ВОЗ, включающая различные глиальные, глионейрональные
новообразования 1, 2, 3.
В отличие от взрослых, у которых глиомы низкой степени злокачественности преимущественно локализуются в полушариях головного мозга, у детей pLGG чаще всего встречаются в задней черепной ямке и в хиазмально-селлярной области 8.
Ключевая особенность pLGG — несоответствие между высокой общей выживаемостью (около 90%) и показателями выживаемости без прогрессирования, которые существенно варьируют в зависимости от объёма резекции: более 85% после полной резекции и менее 50% при неполном удалении опухоли 8.
Клинический фокус: Пациенты с pLGG нуждаются в длительном наблюдении и поддерживающей терапии из-за хронического характера заболевания и риска поздних осложнений от самой опухоли и ее лечения.
Клиническая картина
Симптомы pLGG 10
Клинические проявления зависят от локализации опухоли и возраста ребёнка.
Раннее распознавание симптомов критически важно для своевременной диагностики.
Нарушения равновесия и координации
Атаксия, неустойчивость походки, дизартрия, проблемы с мелкой моторикой — особенно при локализации в задней черепной ямке.
Изменения массы тела
Необъяснимая потеря или набор веса, связанные с нарушением эндокринной функции или гипоталамическим синдромом.
Головные боли
Хронические или прогрессирующие головные боли, часто утренние, усиливающиеся при кашле или наклонах головы.
Нарушения зрения
Снижение остроты зрения, двоение, страбизм, изменения полей зрения — характерны для опухолей зрительного пути.
Тошнота и рвота
Не связанные с приёмом пищи, часто утренние эпизоды рвоты, иногда облегчающие головную боль.
Эпилептические или судорожные припадки
Часто наблюдаются при супратенториальной локализации опухоли с вовлечением коры больших полушарий, преимущественно височной и лобной областей.
Утомляемость
Необычная сонливость, повышенная утомляемость, снижение энергии и активности ребёнка.
Поведенческие изменения
Колебания настроения, раздражительность, регрессия в развитии, проблемы с концентрацией внимания.
Утренние головные боли
Характерна головная боль, усиливающаяся утром или исчезающая после рвоты — признак внутричерепной гипертензии.
Нарушения зрения
Снижение остроты зрения, страбизм, нистагм — типичны при опухолях зрительного тракта и хиазмы.
Неврологический дефицит
Атаксия, дизартрия, гемипарез — зависят от локализации опухоли в задней черепной ямке или полушариях.
Молекулярная биология
Патогенез pLGG: роль MAPK-пути
Понимание молекулярных механизмов развития pLGG открывает новые возможности для таргетной терапии
Рис. 1. Сигнальный путь MAPK/ERK: физиологическая регуляция (А) и активация при аберрациях в гене BRAF (Б) при pLGG 23
Генетические аберрации при pLGG 14-19
1Аберрации в гене BRAF — ключевой драйвер онкогенеза при pLGG 23-24Около 70% спорадических случаев pLGG связаны с активирующими соматическими событиями в гене BRAF.
химерный транскрипт KIAA1549-BRAF
мутация BRAFV600E
2Механизм онкогенеза 22Независимо от типа аберрации гена BRAF (химерный транскрипт или мутация) происходит непрерывная активация сигнального пути MAPK, что приводит к неконтролируемой пролиферации клеток и образованию опухоли.
3Наследственные синдромы 11-13У 13-20% детей с нейрофиброматозом 1 типа (NF1) развивается глиома низкой степени злокачественности. Туберозный склероз и синдром Нунан также ассоциированы с pLGG.
MAPK
Митоген-активируемая протеинкиназа
Критически важный сигнальный путь, регулирующий пролиферацию и выживание клеток
Распределение аберраций в гене BRAF
Клиническая значимость молекулярного профилирования 7, 40
Характер аберрации гена BRAF имеет прямое значение для выбора таргетной терапии
Мутация BRAF V600E
Активация MAPK/ERK преимущественно через мономер BRAF
- ингибиторы RAF I типа (дабрафениб*) эффективны; применяются в комбинации с ингибиторами MEK
- ингибиторы RAF II типа (товорафениб**) активны в монотерапии
Химерный транскрипт KIAA1549—BRAF
Активация MAPK/ERK через димер RAF
- ингибиторы RAF I типа в монотерапии не применяются
- применяются ингибиторы MEK (траметиниб*) или RAF II типа (товорафениб**)
* не разергистрирован по показанию ДГНСЗ в РФ
** не зарегистрирован на территории РФ
Диагностика
Комплексный подход к диагностике pLGG 8
Диагностика pLGG базируется на интеграции данных нейровизуализации,
морфологического исследования и молекулярно-генетического профилирования
Визуализация
МРТ — золотой стандарт 8Магнитно-резонансная томография с контрастированием — основной метод определения локализации, размеров и характеристик опухоли
- Первичная характеристика опухоли (локализация, распространённость, особенности роста)
- Дифференциальная диагностика с другими опухолями ЦНС и неопухолевым поражением
- Оценка ответа на терапию и мониторинг течения заболевания
- Выявление осложнений заболевания и проводимой терапии (гидроцефалия, отек головного мозга, ОНМК)
Гистологическое исследование
Классификация ВОЗ 2021 26Гистологическая и молекулярно-генетическая классификация опухолей ЦНС с определением степени злокачественности
- Верификация диагноза на основании морфологии и иммуногистохимического исследования с определением гистологического варианта pLGG (например, пилоидная астроцитома) и исключение других нозологий
- Оценка степени злокачественности опухоли (WHO grade)
- Определение объёма и методов молекулярно-генетических исследований
Молекулярная диагностика
Таргетируемые молекулярные альтерации 9, 17, 25Методы выявления аберраций при pLGG:
- ПЦР* — быстрый поиск известных альтераций (мутация BRAF V600E, перестройка KIAA1549—BRAF)
- Секвенирование ДНК — выявление точечных мутаций (включая BRAF V600E)
- Секвенирование РНК — выявление химерных транскриптов/перестроек (включая KIAA1549—BRAF)
KIAA1549-BRAF~55%
BRAF V600E~25%
Другие таргетируемые аберрации*10-15%
* До 15% pLGG – при NF-1 типа (герминальные мутации в гене NF1)
* ПЦР применима при pLGG, т.к. большинство из них характеризуются ограниченным спектром аберраций гена BRAF
Алгоритм диагностики pLGG
1
Клиническое обследование 8
Неврологический, офтальмологический
статусы
2
МРТ головного и спинного мозга
С контрастированием
3
Биопсия / резекция
При возможности
4
Гистологическая верификация pLGG
с определением гистологического типа
5
Молекулярное тестирование
Поиск аберраций в гене BRAF (перестроек и мутаций); при их отсутствии — поиск других молекулярных драйверов
Лечение
Современные подходы к терапии pLGG
Выбор стратегии лечения зависит от локализации опухоли, возраста пациента,
наличия симптомов и молекулярного профиля
Хирургическое лечениеПервый выбор при возможности
~80% 6, 11, 31пациентов подвергаются хирургическому вмешательству
- Полная резекция: благоприятный прогноз, >85% 10-летняя выживаемость без прогрессии 8
- Неполная резекция: риск прогрессирования ~80% 32
Ограничения: Опухоли срединной локализации (особенно в высоко функциональных зонах), диффузные опухоли
ХимиотерапияАдъювантное лечение
Стандартные схемы 8, 35
- Карбоплатин* + винкристин*
- Винбластин* (монотерапия)
- Применяется при неоперабельных опухолях или прогрессировании заболевания
- ~50% пациентов требуют альтернативной химиотерапии 2-й линии 5
Побочные эффекты: миелосупрессия, высокие риски инфекционных осложнений, нейропатия и др. 36-38
* не разергистрирован по показанию ДГНСЗ в РФ
Лучевая терапияОграниченное применение
Резервный вариант 9Более не используется как стандартное лечение у подавляющего большинства пациентов из-за осложнений
- Эндокринные осложнения (дефицит СТГ, гипотиреоз, гипокортицизм, гипогонадизм) и когнитивные нарушения 33
- Сосудистые осложнения (васкулопатии, инсульт)
- Риск развития радиоиндуцированных опухолей
Цели современной терапии pLGG
1Контроль заболеванияДостижение стабилизации или уменьшения опухоли и предотвращение её прогрессирования
2Предотвращение осложненийМинимизация острой токсичности и отдаленных последствий терапии
3Сохранение качества жизниВключая нейрокогнитивные функции и эндокринный статус
Важно
При выборе терапии необходимо учитывать
риск поздних последствий лечения,
особенно у молодых пациентов
Таргетная терапия
Инновации в лечении pLGG:
ингибиторы сигнального пути МАРК 7, 22, 39
Понимание роли сигнального пути MAPK/ERK в патогенезе pLGG позволило
разработать таргетные препараты и пересмотреть подходы к терапии
Рис. 2 Терапевтические мишени и ингибиторы сигнального пути MAPK/ERK при pLGG
* не разергистрирован по показанию ДГНСЗ в РФ
** не зарегистрирован на территории РФ
Ингибиторы RAFБлокировка активированного BRAF
I тип: Дабрафениб 44, 45Ингибирует BRAF с точечными мутациями V600E. Не одобрен по показанию терапия ДГНСЗ в РФ
Эффективен при мутации V600E в гене BRAF
Одобрен
II тип: Товорафениб 7, 40, 47Ингибирует как BRAF V600E, так и димер KIAA1549-BRAF. Не одобрен по показанию терапия ДГНСЗ в РФ.
Прорыв для опухолей с перестройкой KIAA1549-BRAF
FDA 2024
Важно: Ингибиторы RAF I типа (дабрафениб) не показаны при опухолях с перестройкой KIAA1549-BRAF (парадоксальная активация сигнального пути МАРК); при опухолях с мутацией BRAF V600E дабрафениб применяется в комбинации с ингибитором МЕК (траметиниб)
Ингибиторы MEKБлокировка нисходящего сигнала
3
Селуметиниб 41, *
Фаза III
2
Траметиниб 42, 45, *
Фаза II
2
Биниметиниб 43, *
Фаза II
2
Кобиметиниб*
Исследования
2
Мирдаметиниб**
Исследования
Ингибиторы MEK могут применяться в монотерапии при pLGG с перестройкой KIAA1549—BRAF, а при мутации BRAF V600E — в комбинации с ингибиторами RAF I типа
* не разергистрирован по показанию ДГНСЗ в РФ
** не зарегистрирован на территории РФ
Статус в России
На сегодняшний день отсутствуют единые стандарты лечения pLGG у детей, что требует индивидуального выбора терапии, особенно при прогрессии заболевания, и может затруднять определение оптимальной тактики
Статус в мире 47
Товорафениб одобрен FDA в апреле 2024 года для лечения рецидивирующих/рефрактерных pLGG с аберрациями в гене BRAF
Клинические исследования
Активная разработка новых ингибиторов RAF и МЕК, а также их комбинаций, направлена на повышение эффективности терапии и улучшение профиля безопасности
Ключевые тезисы о pLGG
Резюме клинически значимой информации для практикующих врачей
Эпидемиология 1-3
30-40% всех опухолей ЦНС у детей. Самая частая детская опухоль мозга.
Патогенез 14-19, 23-24
Активация сигнального пути МАРК (мутации/перестройки) — в 70-80% случаев pLGG
Диагностика 8, 26
МРТ + гистологическое исследование + молекулярная диагностика с целью поиска аберраций в генах BRAF/NF1
Лечение 6, 8, 31
Полная резекция опухоли (при возможности). Химиотерапия (при неоперабельных опухолях или прогрессии заболевания). Минимизация применения лучевой терапии (высокий риск отдаленных осложнений)
Таргетная терапия 7, 40, 47
Ингибиторы RAF (I, II типов), МЕК и их комбинация эффективны при pLGG с идентифицированной молекулярной мишенью (в зависимости от типа аберрации)
Прогноз 4, 8
20-летняя общая выживаемость более 90%, но высокие риски прогрессии заболевания (при неполном удалении опухоли) и развития осложнений, снижающих качество жизни
«При лечении pLGG ключевой задачей является не только
борьба с опухолью, но и сохранение качества жизни пациента
на протяжении многих лет»
Медицинский образовательный материал
Библиография
Список сокращений и источников
Сокращения:
· Детская глиома низкой степени злокачественности – ДГНСЗ - pediatric low-grade glioma – pLGG
· ЦНС – центральная нервная система
· Митоген-активируемый протеинкиназный/внеклеточный сигнал-регулируемый киназный путь - Mitogen-Activated Protein Kinase / Extracellular Signal-Regulated Kinase pathway - MAPK/ERK
· Протоонкоген B-Raf, серин/треониновая протеинкиназа - B-Raf Proto-Oncogene, Serine/Threonine Kinase – BRAF
· Слияние (фузия) гена KIAA1549 с геном B-Raf протоонкогена, серин/треониновой протеинкиназы - KIAA1549-BRAF Fusion - KIAA1549-BRAF
· Замена валина на глутаминовую кислоту в положении 600 белка B-Raf протоонкогена, серин/треониновой протеинкиназы - B-Raf Proto-Oncogene, Serine/Threonine Kinase V600E Mutation (Valine-to-Glutamic Acid substitution at codon 600) - BRAFV600E
· ВОЗ – Всемирная Организация Здравоохранения
· Гомолог вирусного онкогена саркомы крысы, малый GTP-связывающий белок семейства RAS - Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog (RAS Family Small GTPase) – RAS
· Киназа митоген-активируемой протеинкиназы - Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase – MEK
· Нейрофибромин 1 (белок нейрофиброматоза 1-го типа) - Neurofibromin 1 - NF1
· Быстро ускоряющийся фибросаркомный онкоген, серин/треониновая протеинкиназа семейства RAF - Rapidly Accelerated Fibrosarcoma Proto-Oncogene, Serine/Threonine Kinase – RAF
· МРТ – магнитно-резонансная томография
· ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения
· Классификация ВОЗ – World Health Organization grading system - WHO grade
· ПЦР – полимеразно-цепная реакция
· ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
· РНК – рибонуклеиновая кислота
· СТГ – соматотропный гормон
1. Chalil A, Ramaswamy V. J Child Neurol. 2016;31(4):517-522.
2. de Blank P, et al. Curr Opin Pediatr. 2019;31(1):21-27.
3. Ostrom QT, et al. Neuro Oncol. 2022;24(Suppl 3):iii1-iii38.
4. Bandopadhayay P, et al. Pediatr Blood Cancer. 2014;61(7):1173-1179.
5. Fangusaro J, et al. Neuro Oncol. 2024;26(1):25-37.
6. Gnekow AK, et al. Klin Padiatr. 2019;231(3):107-135.
7. Kilburn LB, et al. Nat Med. 2024;30(1):207-217.
8. Roka K, et al. EJC Paediatric Oncology. 2024;4:100169.
9. Manoharan N, et al. Neoplasia. 2023;36:100857.
10. Zelt S, et al. Neurooncol Pract. 2024;11(5):583-592.
11. Ryall S, et al. Acta Neuropathol Commun. 2020;8(1):30.
12. Rare Diseases Database. Neurofibromatosis 1. https://rarediseases.org/rare-diseases/neurofibromatosis-type-1-nf1 (letzter Aufruf: Oktober 2025).
13. WebMD. Pediatric Low-Grade Gliomas: An Overview. https://www.webmd.com/children/plgg-overview (Доступ от 05.08.2026 г.).
14. Jones DT, et al. Nat Genet. 2013;45(8):927-932.
15. Zhang J, et al. Nat Genet. 2013;45(6):602-612.
16. Bandopadhayay P, et al. Nat Genet. 2016;48(3):273-282.
17. Ryall S, et al. Cancer Cell. 2020;37(4):569-583.e565.
18. Capper D, et al. Nature. 2018;555(7697):469-474.
19. Jones DT, et al. Cancer Res. 2008;68(21):8673-8677.
20. Morrison DK. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012;4(11):a011254.
21. Anerillas C, et al. Geroscience. 2020;42(2):397-408.
22. Tan JY, et al. Cancers (Basel). 2021;13(4):607.
23. Jones DT, et al. Oncogene. 2009;28(20):2119-2123.
24. Pfister S, et al. J Clin Invest. 2008;118(5):1739-1749.
25. Johnson A, et al. Oncologist. 2017;22(12):1478-1490.
26. Louis DN, et al. Neuro Oncol. 2021;23(8):1231-1251.
27. Sun Y, et al. Neuro Oncol. 2017;19(6):774-785.
28. Penman CL, et al. Front Oncol. 2015;5:54.
29. Cohen AR. N Engl J Med. 2022;386(20):1922-1931.
30. Lassaletta A, et al. J Clin Oncol. 2017;35(25):2934-2941.
31. Collins KL, Pollack IF. Cancers (Basel). 2020;12(5):1152.
32. Selt F, et al. J Neurooncol. 2020;149(3):499-510.
33. Kortmann RD, et al. Strahlenther Onkol. 2003;179(9):585-597.
34. SIOPE. Standard Clinical Practice Recommendations for Low Grade Glioma. https://siope.eu/media/documents/escp-low-grade-gliomaslgg.pdf (Доступ от 05.08.2026 г.).
35. Lassaletta A, et al. Childs Nerv Syst. 2024;40(10):3229-3239.
36. Ater JL, et al. J Clin Oncol. 2012;30(21):2641-2647.
37. Lassaletta A, et al. J Clin Oncol. 2016;34(29):3537-3543.
38. Gnekow AK, et al. Eur J Cancer. 2017;81:206-225.
39. Sheikh SR, et al. Front Oncol. 2024;14:1503894.
40. Ziegler DS, et al. Neuro Oncol. 2024;26(4):593-595.
41. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04166409 (Доступ от 05.08.2026 г.).
42. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03363217 (Доступ от 05.08.2026 г.).
43. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02285439 (Доступ от 05.08.2026 г.).
44. Общая характеристика лекарственного препарата дабрафениб: https://pharma.eaeunion.org/pharma/registers/26/ru/register/registered-medicinal-products/662cdb2130... (дата доступа 05.08.2026 г.)
45. Инструкция по медицинскому применению препарата траметиниб: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=dee3c666-427b-4730-a145-78f71477cbfc (дата доступа 05.08.2026 г.)
46. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04775485 (letzter Aufruf: Oktober 2025).
47. FDA. FDA grants accelerated approval to tovorafenib for patients with relapsed or refractory BRAF-altered pediatric low-grade glioma. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-tovor... (Доступ от 05.08.2026 г.).
TOV-RU-000052- 27052026
Материал предназначен для специалистов здравоохранения. Данный материал не является рекламой и содержит научную информацию. Информация предоставляется медицинским работникам в соответствии с пп.4 п.1 и п.2 ст. 74 ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации». В случае обращения на почтовый адрес medical.Information.russia.CIS@ipsen.com и по телефону +7 800 700-40-25 Ваши данные будут обрабатываться компанией «Ипсен Фарма САС» (Адрес: 70 улица Балард, 75015, Париж, Франция), ООО «Ипсен» и аффилированным лицам группы компаний Ипсен (если это будет необходимо для ответа), а также по поручению компании «Ипсен Фарма САС» специалистами контактного центра ООО «ПроФарма Груп МИС» (Адрес: Олливер, Аск, Ричмонд, Северный Йоркшир, почтовый индекс DL10 5HX, Великобритания). Если Вы не согласны, чтобы ваши персональные данные обрабатывались компанией ООО «ПроФарма Груп МИС» просьба обращаться по телефону: +74952585400. Контакты для сообщений о нежелательных явлениях/реакциях и/или особых ситуациях: Электронная почта: pharmacovigilance.russia@ipsen.com; Телефон: +7 495 258-54-00 Контакты для сообщений о претензиях по качеству продуктов: Электронная почта: qualitycomplaints.russia.cis@ipsen.com; Телефон: +7 495 258-54-00 Информация, представленная в данном материале может содержать сведения о незарегистрированных в РФ лекарственных средствах и показаниях. Представляемые сведения о незарегистрированных в РФ лекарственных средствах и показаниях носят исключительно научный характер, не направлены на продвижение определенных лекарственных средств, не являются рекламой.
ООО «Ипсен», 109147, г. Москва, внутригородская территория (внтуригородское муниципальное образование) города федерального значения муниципальный округ Таганский, Таганская ул., д. 17-23, этаж 2, помещение I, комнаты 16, 18, 18А, 18Б, 18В, 19-27, 30-36, 36А, 38, 39А, 39Б, 39В.+7 495 258-54-00, факс +7 495 258-54-01, сайт www.ipsen.com/russia/
SC Oncology
Tovarofenib